JNJ-73763989 ( JNJ-3989 ), un piccolo RNA interferente, è mirato a tutti gli RNA del virus dell'epatite B ( HBV ), riducendo tutte le proteine di HBV.
JNJ-56136379 ( JNJ-6379; noto anche come Bersacapavir ), un modulatore dell'assemblaggio del capside, inibisce la replicazione dell'HBV.
Sono state valutate l'efficacia ( cioè l'attività antivirale ) e la sicurezza di queste terapie in combinazione con analoghi nucleosidici e nucleotidici nei pazienti con epatite B cronica.
Lo studio REEF-1 multicentrico, in doppio cieco, con controllo attivo, randomizzato, di fase 2b è stato condotto in 108 ospedali o centri ambulatoriali in 19 Paesi in Asia, Europa e Nord e Sud America.
Sono stati inclusi pazienti di età compresa tra 18 e 65 anni con epatite cronica B ( definita come positività a HBsAg allo screening e almeno 6 mesi prima dello screening o marcatori alternativi di cronicità, come HBV DNA ), compresi quelli non attualmente trattati, virologicamente soppressi, HBeAg positivi e HBeAg negativi.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere analoghi nucleotidici o nucleosidici orali una volta al giorno più placebo ( gruppo di controllo ); JNJ-6379 orale 250 mg al giorno più analoghi nucleosidici o nucleotidici ( gruppo doppio JNJ-6379 ); analoghi nucleosidici o nucleotidici più JNJ-3989 iniettato per via sottocutanea alle dosi di 40 mg ( gruppo doppio JNJ-3989 da 40 mg ), 100 mg ( gruppo doppio JNJ-3989 da 100 mg ) o 200 mg ( gruppo doppio JNJ-3989 da 200 mg ) ogni 4 settimane; o JNJ-6379 250 mg più JNJ-3989 100 mg ogni 4 settimane più analoghi nucleosidici o nucleotidici ( gruppo triplo ) per 48 settimane seguite da una fase di follow-up.
I ricercatori non sono stati a conoscenza dei gruppi di intervento fino all'analisi primaria alla settimana 48.
L'endpoint primario era la percentuale di pazienti che soddisfacevano i criteri predefiniti di arresto degli analoghi nucleosidici o nucleotidici ( alanina aminotransferasi inferiore a 3 x limite superiore della norma, HBV DNA inferiore al limite inferiore di quantificazione, HBeAg negativo e HBsAg inferiore a 10 IU/ml ) alla settimana 48.
Tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio sono stati inclusi nella popolazione di analisi utilizzata per il test primario di valutazione dell’efficacia, escludendo coloro che si sono ritirati per motivi correlati a COVID-19, si sono ritirati prima della settimana 44 o non disponevano di dati di efficacia ( popolazione intention to treat modificata ).
La sicurezza è stata valutata in tutti i partecipanti che hanno ricevuto almeno una dose dei farmaci in studio.
Tra agosto 2019 e aprile 2022, 470 pazienti ( 310 maschi, 66%, e 244 bianchi, 52% ) sono stati assegnati in modo casuale: 45 al gruppo di controllo, 48 al gruppo doppio JNJ-6379, 93 al gruppo doppio JNJ-3989 da 40 mg, 93 al gruppo doppio JNJ-3989 da 100 mg, 96 al gruppo doppio JNJ-3989 da 200 mg e 95 al gruppo triplo.
Alla settimana 48, 5 su 91 pazienti ( 5% ) nel gruppo doppio JNJ-3989 da 40 mg, 15 su 92 ( 16% ) nel gruppo doppio JNJ-3989 da 100 mg, 18 su 94 ( 19% ) nel gruppo doppio JNJ-3989 da 200 mg, 8 su 94 ( 9% ) nel gruppo triplo e 1 su 45 ( 2% ) nel gruppo di controllo soddisfacevano i criteri di arresto degli analoghi nucleosidici o nucleotidici.
Nessun paziente nel gruppo doppio JNJ-6379 ha soddisfatto i criteri di interruzione. 38 pazienti ( 81% ) che soddisfacevano i criteri di interruzione degli analoghi nucleosidici o nucleotidici alla settimana 48 erano virologicamente soppressi e HBeAg negativi al basale.
In tutto 10 dei 470 pazienti ( 2% ) hanno avuto eventi avversi gravi durante la fase di trattamento e 2 pazienti ( uno ciascuno dal gruppo doppio JNJ-3989 da 200 mg, rabdomiolisi correlata all'esercizio fisico, e dal gruppo triplo, aumento di ALT o AST ) hanno avuto eventi avversi gravi correlati al trattamento in studio.
Durante il follow-up, 12 pazienti su 460 ( 3% ) hanno avuto un evento avverso grave; uno ( inferiore a 1% ), un'ulcera gastrica, è stato considerato correlato agli analoghi nucleosidici o nucleotidici e si è verificato in un paziente del gruppo doppio JNJ-3989 200 mg.
In tutto 29 pazienti su 460 ( 6% ) nella fase di trattamento e 10 pazienti su 460 ( 2% ) nella fase di follow-up hanno manifestato eventi avversi di grado 3 o 4.
5 dei 470 pazienti ( 1% ) hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi.
Non si sono verificati decessi.
Sebbene il trattamento con JNJ-3989 abbia portato a una risposta dose-dipendente per il rispetto dei criteri di arresto degli analoghi nucleosidici o nucleotidici, raramente ha portato alla sieroclearance di HBsAg.
Tuttavia, la maggior parte dei pazienti trattati con JNJ-3989 presentava riduzioni clinicamente significative di HBsAg che potevano contribuire a un ambiente epatico favorevole a un migliore controllo immunitario e, a sua volta, potevano migliorare la risposta alle terapie immunomodulanti. ( Xagena2023 )
Yuen MF et al, Lancet Gastroenterology & Hepatology 2023; 8: 790-802
Gastro2023 Inf2023 Farma2023
